ΔΙΚΤΥΟ ΔΙΑΛΟΓΟΥ, ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ

COVID-19 και Βιταμίνη D

Κωστής Ανετάκης

ΔΙΚΤΥΟ ΔΙΑΛΟΓΟΥ, ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ

Ενώ η προσοχή της παγκόσμιας κοινής γνώμης έχει προσηλωθεί στη συνδημία Covid-19, πολλοί ερευνητές δημοσίευσαν σύντομες αναφορές που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D συσχετίζεται με την επίπτωση και τη βαρύτητα της νόσου [1]. Είναι αλήθεια ότι στο πρόσφατο παρελθόν πολλοί έχουν υπερβάλει, παρουσιάζοντας τη βιταμίνη D ως πανάκεια, και αυτό πιθανώς έχει προκαλέσει, αντιδραστικά, μία τάση υποτίμησης της σημασίας της επάρκειας βιταμίνης D στον οργανισμό. Ωστόσο, η ανάγκη μείωσης της θνησιμότητας από την Covid-19, μεταξύ των ευπαθών ομάδων του πληθυσμού, είναι επιτακτική. Οι πρώτες έρευνες επί του θέματος ανέφεραν τρία χαρακτηριστικά και ευδιάκριτα μοτίβα.

Κατά πρώτον, η εγγενής ανοσία, το υποσύστημα δηλαδή του ανοσοποιητικού που αναλαμβάνει πρώτο δράση και προσπαθεί να εξαλείψει ή έστω να παρεμποδίσει και να καθυστερήσει την εξέλιξη της μόλυνσης, ωσότου το ειδικό σύστημα της προσαρμοστικής ανοσίας ετοιμασθεί, ώστε να παραγάγει ειδικά αντισώματα και Τ λεμφοκύτταρα κατά του ιού, βλάπτεται από την ανεπάρκεια βιταμίνης D, κάτι που πιθανώς καθιστά τους ασθενείς ευπαθείς στην εμφάνιση ιογενών λοιμώξεων. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D επίσης αυξάνει τη δράση του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης, καθιστώντας τους ασθενείς, ιδίως τους άνδρες, ευαίσθητους στη λεγόμενη «Καταιγίδα κυτοκινών» [1], δηλαδή τη δραματική υπεραντίδραση της εγγενούς ανοσίας, που θεωρείται ότι προκαλεί τον θάνατο σε όσους ασθενείς καταλήγουν από Covid-19.
Πέρα από τον κλασικό της ρόλο στην ομοιόσταση του ασβεστίου και των οστών, έχει περιγραφεί στο παρελθόν ένας ρυθμιστικός ρόλος της βιταμίνης D στην ανοσία, στη φλεγμονή και στην επισκευή των επιθηλίων [2,3]. Ο ενεργός μεταβολίτης της, η καλσιτριόλη [1,25(OH)2D3], έχει προ πολλού αναγνωρισθεί ότι διαθέτει ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες. Οι υποδοχείς της βιταμίνης D (VDR, ειδικές πρωτεΐνες οι οποίες συνδέονται με την καλσιτριόλη ώστε να ενεργοποιηθούν και κατόπιν συνδέονται με ειδικές ρυθμιστικές αλληλουχίες διαφόρων γονιδίων, με αποτέλεσμα την επαγωγή ή την καταστολή της έκφρασής τους) ανευρίσκονται ευρέως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, αλλά και τα Τ και Β λεμφοκύτταρα. Με τη σύνδεσή της στον υποδοχέα VDR η καλσιτριόλη τροποποιεί και μειορυθμίζει την προσαρμοστική ανοσία, ενισχύει την εγγενή ανοσία και βελτιώνει την οξειδοαναγωγική ισορροπία, αντισταθμίζοντας έτσι την φλεγμονή σε πολλαπλά επίπεδα [4,5].

Κατά δεύτερον, οι πληθυσμιακές ομάδες που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν βαριά νόσηση από Covid-19, συνταιριάζουν με αυτές που βρίσκονται, σύμφωνα με τεράστιο όγκο βιβλιογραφίας, σε κίνδυνο εμφάνισης ανεπάρκειας βιταμίνης D, όπως είναι οι ηλικιωμένοι, οι άνδρες γενικότερα, εθνοτικές ομάδες με αυξημένα επίπεδα μελανίνης στο δέρμα τους, οι οποίοι ζουν εκτός τροπικών ζωνών, όσοι αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο για λόγους υγείας ή πολιτισμικούς, ιδρυματικοί, παχύσαρκοι και όσοι πάσχουν από υπέρταση, καρδιαγγειακά νοσήματα ή διαβήτη [6–15].
Κατά τρίτον, το μοτίβο της γεωγραφικής κατανομής της Covid-19 αντανακλά αντίστοιχες περιοχές ή χώρες [8,9,16–20], όπως η Ιταλία και η Ισπανία, που παρουσιάζουν μεγάλα ποσοστά ανεπάρκειας βιταμίνης D [11,17,19,21–23] (οι σκανδιναβικές χώρες παρουσιάζουν υψηλή διατροφική πρόσληψη βιταμίνης D). Βέβαια, παρά τις δυσχέρειες που παρουσιάζουν οι συγκρίσεις μεταξύ χωρών, τα κρούσματα και η θνητότητα της Covid-19 σαφώς ποικίλουν ανά τον κόσμο [24,25]. Διάφοροι παράγοντες μπορεί να ευθύνονται γι’ αυτήν την ασυνέπεια, όπως οι διαφορές στην πληθυσμιακή σύνθεση, η ηλικιακή κατανομή, η γενετική προδιάθεση, η γενική υγεία του πληθυσμού, η πρόσβαση σε υπηρεσίες υγείας και η κοινωνικο-οικονομική κατάσταση [26,27]. Μολονότι οι χτυπητές διαφορές στη λοίμωξη από SARS-CoV-2, εντός και μεταξύ πληθυσμών, υποδεικνύουν ότι η εθνικότητα μπορεί να επηρεάζει το αποτέλεσμα της λοίμωξης [28], στην πραγματικότητα είναι ήδη πρόδηλο ότι ο επιπολασμός της ανεπάρκειας βιταμίνης D στην Ευρώπη, ιδίως σε βόρεια ή μεσαία γεωγραφικά πλάτη, φαίνεται ότι ευθυγραμμίζεται στενά με την αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από την Covid-19 [21,29].
Επιπλέον, συγκεκριμένες μη λευκές εθνοτικές ομάδες, οι οποίες διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο βαριάς ανεπάρκειας βιταμίνης D (Μαύροι, Ασιάτες και διάφορες εθνοτικές μειονότητες) φαίνεται ότι βλάπτονται δυσανάλογα από την Covid-19 [30,31]. Πράγματι, πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι η σηματοδότηση της βιταμίνης D, η οποία διαμεσολαβεί αρκετές αντιιικές και ανοσοενισχυτικές οδούς, μπορεί να έχει ευεργετικές δράσεις σε διάφορα στάδια της νόσου. Ο ρυθμιστικός ρόλος της βιταμίνης D επί της λειτουργίας διαφόρων κυττάρων του ανοσοποιητικού, ιδίως η διατήρηση μίας δυναμικής ισορροπίας μεταξύ της σηματοδότησης των προ- και αντι-φλεγμονωδών κυτοκινών, μέσω ρύθμισης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, φαίνεται ότι είναι ιδιαίτερα σημαντική στο πλαίσιο της βαριάς Covid-19. Έτσι, παρότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D πιθανώς αυξάνει τον κίνδυνο ιογενών λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού, ο αντίκτυπος της κατάστασης της βιταμίνης D στα προφίλ των κυτοκινών είναι πιθανώς πιο σχετικός με την παθογένεση της νόσου, με αιχμή την ισχυρότερη φλεγμονώδη αντίδραση («καταιγίδα κυτοκινών») που εμφανίζεται στα άτομα με ανεπάρκεια βιταμίνης D, εφόσον εκτεθούν στον SARS-CoV-2 [1,21,32–34].
Μολονότι οι τυχαιοποιημένες και ελεγχόμενες με placebo κλινικές δοκιμές δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί, πράγμα που αναμένεται στο προσεχές διάστημα, οι μελέτες συσχέτισης και αιτιολόγησης δείχνουν την ύπαρξη κάποιας σύνδεσης μεταξύ της ανεπάρκειας βιταμίνης D και του κινδύνου μόλυνσης ή/και βαριάς νόσησης από Covid-19. Παρά τα σχετικά λίγα εργαστηριακά δεδομένα, σχετικά με τον αντίκτυπο της βιταμίνης D στις αποκρίσεις του ξενιστή στον SARS-CoV-2, μία πρόσφατη in vitro (σε κυτταροκαλλιέργειες και όχι σε ολόκληρους οργανισμούς) μελέτη διερεύνησε τέσσερις βιβλιοθήκες χημικών ουσιών για αντιιική δράση και ανακάλυψε ένα άμεσο κατασταλτικό του ιού αποτέλεσμα της καλσιτριόλης επί των ανθρώπινων ρινικών επιθηλιακών κυττάρων, μολυσμένων από SARS-CoV-2 [35]. Μάλιστα, γενικότερα οι αποδείξεις είναι τόσο ισχυρές, που υποστηρίζουν την ανάληψη δράσης [1].
Πολύ σύντομα μετά την εξάπλωση της συνδημίας, η συσσώρευση θετικών δεδομένων κινητοποίησε τους ερευνητές του Trinity College του Δουβλίνου, που εξέδωσαν δελτίο τύπου, με το οποίο προέτρεπαν την ιρλανδική κυβέρνηση να αναθεωρήσει τις συστάσεις της για τα συμπληρώματα βιταμίνης D [36]. Εντούτοις, οι περισσότερες κυβερνήσεις, ιατρικοί οργανισμοί και σημαντικοί διαμορφωτές κοινής γνώμης προέβαλαν τους εξής τέσσερις λόγους προκειμένου να μη συστήσουν στο κοινό τη συμπλήρωση με βιταμίνη D: α) Στο παρελθόν, οι ισχυρισμοί για τη δράση της βιταμίνης D υπήρξαν υπερβολικοί, β) Οι αποδείξεις για σύνδεση με την Covid-19 είναι ανεπαρκείς, γ) Είναι θεωρητικά πιθανή η υπερδοσολογία και δ) Το κοινό μπορεί να πιστέψει ότι η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D θα τους προσφέρει ανοσία έναντι της νόσου [37–46]. Όπως όμως θα δούμε παρακάτω, οι ενστάσεις αυτές καταρρίπτονται πανηγυρικά από την έρευνα.

Ωστόσο, παρά τις παραπάνω ανησυχίες, ο πρώην επικεφαλής του αμερικανικού CDC, Dr Tom Frieden, συνέστησε λήψη μέχρι 2.000 IU/ημέρα (IU: International Units, Διεθνείς Μονάδες), από τον ήλιο ή από συμπληρώματα, ως εν δυνάμει προληπτικό μέτρο έναντι της Covid-19. Οι πάντοτε πιο συντηρητικοί επί του θέματος Βρετανοί, συγκεκριμένα η Βρετανική Ένωση Διαβήτη, συνέστησαν τη λήψη 400 IU/ημέρα σε όσους αδυνατούν να εκτεθούν επαρκώς στην ηλιακή ακτινοβολία, κάτι που φυσικά επιδεινώθηκε λόγω των μέτρων εγκλεισμού (lockdown).
Η πρώην σκεπτικίστρια της βιταμίνης D Δρ. Jo Ann Manson συνέστησε την καθημερινή λήψη συμπληρώματος βιταμίνης D (1.000–2.000 IU/ημέρα) κατά τη διάρκεια της συνδημίας Covid-19, εφόσον η διατροφική λήψη της είναι χαμηλή και δεν είναι δυνατή η επαρκής έκθεση στον ήλιο (που από τις αρχές Νοεμβρίου μέχρι τα μέσα Μαρτίου δεν παράγει καθόλου βιταμίνη D, ακόμα και σε ηλιόλουστες ημέρες), σε δημοσιεύσεις της στο Medscape και στο WebMD [34,47–50]. Το Medscape δημοσίευσε και μία δεύτερη ανασκόπηση επί του θέματος, από τον McCall, όπου ο συγγραφέας χαρακτήρισε την επίτευξη επαρκών επιπέδων βιταμίνης D στον πληθυσμό ως «φρούτο που κρέμεται από χαμηλό κλαδί», μάλιστα χωρίς παρενέργειες [51]. Μία σύντομη ανασκόπηση από τον Mitchell, δημοσιευμένη στις 20 Μαΐου 2020 σε μία online επιστημονική επιθεώρηση που συνδέεται με το Lancet, επίσης υποστήριξε την υπόθεση της βιταμίνης D [52].
Οι συγγραφείς μίας πρώιμης μετα-ανάλυσης εννέα μελετών βρήκαν ότι ένα υψηλό ποσοστό ασθενών από Covid-19 παρουσιάζουν ανεπάρκεια ή έλλειψη βιταμίνης D και ότι χώρες με χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D στον πληθυσμό έχουν κάπως υψηλότερη θνητότητα από Covid-19 και χαμηλότερους ρυθμούς ανάρρωσης από τη νόσο [53]. Στο Κατάρ, η βιταμίνη D χορηγείται προληπτικά στους διαβητικούς υψηλού κινδύνου [54].

Στην πραγματικότητα, οι ανησυχίες περί τοξικότητας από τη βιταμίνη D είναι μάλλον υπερβολικές, καθώς δεν έχουν εμφανισθεί παρενέργειες, όπως υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία, νεφρολιθίαση, χολολιθίαση κ.λπ. στις περισσότερες περιπτώσεις που έχουν μέχρι σήμερα εξετασθεί. Σίγουρα, δεν θεωρείται πιθανό να συμβεί κάτι τέτοιο μόνο από την έκθεση στον ήλιο και, όσο για τα συμπληρώματα, η λήψη επί μακρόν φθάνει τις συγκεντρώσεις της βιταμίνης D σε επικίνδυνα επίπεδα μόνο σε υπερβολικά υψηλές δόσεις, της τάξεως των 40.000 IU/ημέρα επί πολλούς μήνες [55–58], δόσεις που, στην πραγματικότητα, δεν λαμβάνει ούτε προτείνει κανείς. Τα επίπεδα βιταμίνης D στο αίμα (η 25(OH)D ή καλσιδιόλη είναι ο μεταβολίτης της βιταμίνης D που μετράται συνήθως) τα οποία επιτυγχάνουν φυλές με σκούρο δέρμα που ζουν στις τροπικές περιοχές, δεν ξεπερνά τα 46 ng/ml [59] και οι υγιείς ναυαγοσώστες, κατά το καλοκαίρι, εμφανίζουν επίπεδα της τάξης των 125 ng/ml, χωρίς καμία παρενέργεια [60]. Για να πάρουμε μία ιδέα για τα μεγέθη αυτά, θα αναφέρουμε εδώ ότι το όριο επάρκειας βιταμίνης D βρίσκεται στα 30 ng/ml, ενώ το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού παγκοσμίως, ιδίως στη Δύση, διαθέτει χαμηλότερα επίπεδα από αυτό.
Η Ενδοκρινολογική Εταιρεία της Βρετανίας παρατήρησε συμπτώματα τοξικότητας σε επίπεδα άνω των 150 ng/ml [59]. Η τοξικότητα συσχετίζεται με υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα και στα ούρα, όπως ήδη αναφέραμε. Εμφανίζεται, στην περίπτωση που κάποιος διαθέτει τιμές καλσιδιόλης άνω των 150 ng/ml, μόνο όταν το ίδιο άτομο λαμβάνει υψηλές δόσεις ασβεστίου, μέσω διατροφής ή συμπληρωμάτων [55,56,58]. Ιστορικά, τοξικά επίπεδα καλσιδιόλης (>150 ng/ml) σχεδόν αποκλειστικά έχουν εμφανισθεί μετά από βιομηχανικά λάθη στην περιεκτικότητα των συμπληρωμάτων και μόνο μετά από λήψη για παρατεταμένο χρόνο και σπάνια τα συμπτώματα ήταν σοβαρά [61,62].

Ένας ολοένα αυξανόμενος αριθμός μελετών έχουν δείξει ότι η βιταμίνη D μπορεί να συνεισφέρει στην άμυνα έναντι ιογενών λοιμώξεων, ιδίως των οξέων λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού [63–72]. Πράγματι, η καλσιτριόλη έχει δειχθεί ότι ασκεί αντιιική επίδραση, είτε άμεσα, καταστέλλοντας την αναπαραγωγή του ιού, είτε μέσω αντι-φλεγμονωδών και ανοσορρυθμιστικών λειτουργειών [3,73]. Μολονότι οι υποκείμενοι μηχανισμοί είναι πολύ περίπλοκοι, η βιταμίνη D φαίνεται ότι υποστηρίζει την αντιιική ανοσία, στοχεύοντας τρεις διακριτές οδούς: τον φυσικό φραγμό, την κυτταρική φυσική ανοσία και την προσαρμοστική ανοσία [71]. Η βιταμίνη D βοηθά στη διατήρηση της ακεραιότητας των επιθηλιακών διακυτταρικών συνδέσεων, πράγμα που βελτιώνει την άμυνα των βλεννογόνων έναντι της εισβολής παθογόνων [1,2,74].
Παλαιότερες μελέτες έχουν βρει συνεπή αποτελέσματα, που δείχνουν πρόληψη των οξέων αναπνευστικών λοιμώξεων γενικότερα, πριν από την ανάδυση της Covid-19, όταν τα συμπληρώματα λαμβάνονται σε σχετικά χαμηλές δόσεις καθημερινά, όχι όμως όταν λαμβάνονται σε υψηλές δόσεις μηνιαία ή εξαμηνιαία κ.λπ., και τα καλύτερα αποτελέσματα βρέθηκαν στα άτομα που, πριν από τη λήψη συμπληρώματος, είχαν επίπεδα καλσιδιόλης <10 ng/ml (βαριά ανεπάρκεια βιταμίνης D) [63]. Επίσης, αρκετές μελέτες έχουν βρει θετικά αποτελέσματα στη μείωση της σοβαρότητας του δάγκειου πυρετού σε ανθρώπους [32] και του πολλαπλασιασμού του ροταϊού (ιός του γαστρεντερικού) σε χοίρους [75].

Μέσω της μειορύθμισης της πρώιμης προ-φλεγμονώδους σηματοδότησης, υπέρ ενός αντι-φλεγμονώδους προφίλ των Th2/Treg λεμφοκυττάρων [3,4,76], η καλσιτριόλη μπορεί να καταστείλει το τροποποιημένο περιβάλλον κυτοκινών, το οποίο επάγεται από ιικά και βακτηριακά ερεθίσματα, όπως παρατηρείται σε ασθενείς με Covid-19, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο εκτεταμένων βλαβών στους ιστούς, λόγω της ανεξέλεγκτης φλεγμονής [1].
Αξίζει να σημειωθεί πως η βιταμίνη D έχει επίσης δειχθεί ότι επιδρά ευεργετικά επί της τοπικής «αναπνευστικής ομοιόστασης» [3]. Παρότι μπορεί να εμπλέκονται διάφοροι μηχανισμοί σε αυτό, υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση της βιταμίνης D/VDR μπορεί να επιδρά προστατευτικά στους πνεύμονες, τουλάχιστον μερικώς, ρυθμίζοντας την ισορροπία μεταξύ στοιχείων με κομβικό ρόλο στην οδό ρενίνης-αγγειοτενσίνης [77–79].
Εφόσον η ανεπάρκεια ή/και η έλλειψη βιταμίνης D έχει αναδυθεί ως παγκόσμια πανδημία, η οποία συνδέεται με αυξημένο αριθμό μη σκελετικών διαταραχών, η σημασία της σηματοδότησης βιταμίνης D/VDR στη συνολική υγεία και ευεξία έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον κατά τα τελευταία έτη [80–84]. Η υποβιταμίνωση D έχει αναγνωρισθεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για συνολική θνησιμότητα στον γενικό πληθυσμό [83,85].
Η ανασκόπηση της Linda L. Breskin [1] περιέλαβε 141 μελέτες, που παρουσιάζουν αποδείξεις βιολογικής ευλογοφάνειας. Αυτές υποστηρίζουν συντριπτικά τους ισχυρισμούς ότι η επάρκεια βιταμίνης D αυξάνει την αντίσταση έναντι ιογενών λοιμώξεων και βοηθά στην πρόληψη όλων των συμπτωμάτων της βαριάς Covid-19, τα οποία έχουν ως αποτέλεσμα τον θάνατο του ασθενή. Δείχνουν, επίσης, ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D μπορεί να εξηγήσει κάθε κύριο παράγοντα κινδύνου.
47 από τις παραπάνω μελέτες δείχνουν ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D εξηγεί τις γεωγραφικές διαφορές στα κρούσματα και στη θνητότητα. Ακόμη, παρέχουν συντριπτικές αποδείξεις, μέσω συσχετίσεων, υπέρ της υπόθεσης της βιταμίνης D, όπως επίσης και αιτιολογική τεκμηρίωση. Η θνητότητα από Covid-19 προοιωνιζόταν από τα επίπεδα της βιταμίνης D σε 16 μελέτες [13,16,19–22,86–95] και σε άλλες 17 [17,19,20,90,92,94,96–106] τα επίπεδα της βιταμίνης D ή η έκθεση στον ήλιο προοικονομούσαν χαμηλότερα ποσοστά λοίμωξης από τη νόσο. Τόσο οι μελέτες μοντελοποίησης όσο και οι ανασκοπήσεις ιατρικών αρχείων (Chart Reviews) έδειξαν ότι υπάρχει γραμμική συσχέτιση των χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D με τη βαριά νόσηση από Covid-19 [22,86,94,95,105,107–111].
Για παράδειγμα, η έρευνα των Meltzer και συν. [106], που περιλαμβάνεται στη συγκεκριμένη ανασκόπηση, βρήκε ότι μεταξύ 216 ασθενών από Covid-19 το 82,2% παρουσίασε ανεπάρκεια βιταμίνης D και μάλιστα τα άτομα αυτά εμφάνισαν υψηλά επίπεδα δεικτών φλεγμονής, που έχουν συσχετισθεί με κακή πρόγνωση της πορείας της νόσου.

Μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή [112] έδειξε ότι από 50 ασθενείς με Covid-19, στους οποίους χορηγήθηκε καλσιδιόλη αντί απλής βιταμίνης D, μόλις 1 (2%) εισήχθη στην εντατική, ενώ από 26 ασθενείς στους οποίους δεν χορηγήθηκε αυτή η θεραπεία οι 13 (50%) εισήχθησαν στην εντατική και οι 2 εξ αυτών κατέληξαν.
Με απλά λόγια, έδειξαν ότι η επάρκεια βιταμίνης D μειώνει σημαντικά τις πιθανότητες νόσησης, αλλά ακόμη και αν κάποιος νοσήσει, μειώνει σημαντικότατα την πιθανότητα να νοσήσει βαριά και να πεθάνει.
Καμία από τις τέσσερις ενστάσεις (α-δ), που αναφέρθηκαν στην αρχή, έναντι της έκδοσης συστάσεων προς το κοινό για λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D, δεν υποστηρίζεται από τις παραπάνω αποδείξεις. Στις εργασίες που ανασκοπήσαμε, πουθενά δεν υποδηλωνόταν ότι η λήψη βιταμίνης D πρόκειται να εξαλείψει την Covid-19. Απεναντίας, παρουσιάζουν ισχυρές αποδείξεις ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι ένας παράγοντας που αυξάνει τον κίνδυνο μόλυνσης και βαριάς νόσησης από Covid-19. Μολονότι η υπερδοσολογία είναι θεωρητικά πιθανή, κάτι τέτοιο είναι ιδιαίτερα σπάνιο. Η συνιστώμενη δόση των 2.000 IU/ημέρα για τους ενήλικες είναι μόλις το 5% της ποσότητας που πρέπει να λαμβάνεται επί πολλούς μήνες, ώστε να υπάρξει κίνδυνος τοξικότητας [55–58]. Οι αποδείξεις υποστηρίζουν ισχυρά ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι ένας εύκολα αντιμετωπίσιμος παράγοντας κινδύνου και η διόρθωσή της μπορεί να σώσει ζωές. Η παράβλεψη αυτών των αποδείξεων, λόγω φόβου ότι ο κόσμος μπορεί να τα εκλάβει ως κάτι που θα προσφέρει «ανοσία» έναντι της νόσου, όχι μόνο είναι ελιτίστικη, αλλά και δεν συνάδει με τις υπάρχουσες υγειονομικές πολιτικές. Πολλές στρατηγικές άμβλυνσης της βαρύτητας της νόσου έχουν δημοσιευθεί, όμως καμία δεν θεωρήθηκε από κανέναν ότι προσφέρει «ανοσία» [1].
Συμπερασματικά, οι επιστημονικές αποδείξεις υποστηρίζουν ότι, παρά την παντελή έλλειψη επίσημων κατευθυντήριων γραμμών υπέρ της συμπλήρωσης βιταμίνης D, μία ήπια ημερήσια δόση της τάξεως των 2.000 IU/ημέρα (50 μg), τουλάχιστον στις ομάδες υψηλού κινδύνου, θα ήταν ασφαλής και θα μπορούσε να μειώσει δραστικά τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα από Covid-19.
Βάσει των παραπάνω, περισσότεροι από 200 ιατρούς, επιστήμονες και επιστημονικές εταιρείες [113] εξέδωσαν ανοικτή έκκληση προς τις υγειονομικές αρχές και τις κυβερνήσεις να προβούν σε συστάσεις για χρήση της συμπλήρωσης βιταμίνης D με τον τρόπο που προαναφέραμε, όμως δυστυχώς κάτι τέτοιο δεν έχει ακόμη συμβεί. Ωστόσο, η βιταμίνη D, σε συνδυασμό με ψευδάργυρο, χορηγήθηκε στον τότε πρόεδρο των ΗΠΑ, Ντόναλντ Τραμπ, ως μέρος της φαρμακευτικής αγωγής, όταν αυτός προσβλήθηκε από τη νόσο [114].
Θα μπορούσε, λοιπόν, κανείς να ισχυρισθεί, με αρκετή ασφάλεια, ότι αν από το πρώτο κιόλας κύμα δίδονταν οδηγίες στο κοινό να βελτιώσει την κατάσταση βιταμίνης D, πράγμα που, αν μη τι άλλο, όχι μόνο δεν θα εγκυμονούσε ουσιαστικά κινδύνους, αλλά θα είχε ευεργετικά αποτελέσματα στη γενικότερη υγεία του πληθυσμού, πέρα από τη συνδημία Covid-19, πιθανώς να είχαμε θρηνήσει λιγότερα θύματα και να μην είχαν πιεσθεί τόσο σκληρά τα συστήματα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Το ερώτημα για ποιον λόγο οι υγειονομικές αρχές αρνούνται πεισματικά να προβούν σε τέτοιες συστάσεις, επαφίεται στην κρίση του αναγνώστη.

Βιβλιογραφία:

[1] Linda L. Benskin. A Basic Review of the Preliminary Evidence That COVID-19 Risk and Severity Is Increased in Vitamin D Deficiency. Front. Public Health, 10 September 2020. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00513
[2] Schwalfenberg GK: A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol Nutr Food Res. 55:96–108. 2011.
[3] Zdrenghea MT, Makrinioti H, Bagacean C, Bush A, Johnston SL and Stanciu LA: Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 27:e19092017.
[4] Prietl B, Treiber G, Pieber TR and Amrein K: Vitamin D and immune function. Nutrients. 5:2502–2521. 2013.
[5] Hoeck AD and Pall ML: Will vitamin D supplementation ameliorate diseases characterized by chronic inflammation and fatigue? Med Hypotheses. 76:208–213. 2011.
[6] Bloukh SH, Shaikh AA, Pathan HM, Edis Z. Prevalence of COVID-19: a Look behind the Scenes. Preprint. (2020). doi: 10.20944/preprints202004.0179.v2
[7] Lighter J, Phillips M, Hochman S, Sterling S, Johnson D, Francois F, et al. Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for Covid-19 hospital admission. Clin Infect Dis. (2020) 71:896–7. doi: 10.1093/cid/ciaa415.
[8] Simonnet A, Chetboun M, Poissy J, Raverdy V, Noulette J, Duhamel A, et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity. (2020) 28:1195–9. doi: 10.1002/oby.22831.
[9] Brown RA. Re: preventing a covid-19 pandemic - COVID-19: vitamin D deficiency; and, death rates; are both disproportionately higher in elderly Italians, Spanish, Swedish Somali, and African Americans? A connection? Research urgently required! BMJ. (2020). Available online at: https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-46 (accessed April 23, 2020).
[10] Docherty AB, Harrison EM, Green CA, Hardwick HE, Pius R, Norman L, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO clinical characterisation protocol: prospective observational cohort study. BMJ. (2020) 369:m1985. doi: 10.1136/bmj.m1985.
[11] Ebadi M, Montano-Loza AJ. Perspective: improving vitamin D status in the management of COVID-19. Eur J Clin Nutr. (2020) 74:856–9. doi: 10.1038/s41430-020-0661-0.
[12] Hastie CE, Mackay DF, Ho F, Celis-Morales CA, Katikireddi SV, Niedzwiedz CL, et al. Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank. Diabetes Metab Syndrome Clin Res Rev. (2020) 14:561–5. doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.050.
[13] Bäcker A. Why COVID-19 may be disproportionately killing African Americans: black overrepresentation among COVID-19 mortality increases with lower irradiance, where ethnicity is more predictive of COVID-19 infection and mortality than median income. Soc Sci Res Netw. (2020). doi: 10.2139/ssrn.3571699.
[14] Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obesity could shift severe COVID-19 disease to younger ages. Lancet. (2020) 395:1544–5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31024-2.
[15] Cook T, Kursumovic E, Lennane S. Exclusive: deaths of NHS staff from covid-19 analysed. Health Serv J. (2020). Available online at: https://www.hsj.co.uk/exclusive-deaths-of-nhs-staff-from-covid-19-analysed/7027471.article (accessed June 24, 2020).
[16] Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Anne Kenny R. Editorial: low population mortality from COVID-19 in countries south of latitude 35 degrees North - supports vitamin D as a factor determining severity. Aliment Pharmacol Ther. (2020) 51:1434–7. doi: 10.1111/apt.15777.
[17] Kara M, Ekiz T, Ricci V, Kara Ö, Chang K-V, Özçakar L. ‘Scientific Strabismus' or two related pandemics: coronavirus disease and vitamin D deficiency. Br J Nutr. (2020). doi: 10.1017/S0007114520001749. [Epub ahead of print].
[18] Brown RA, Sarkar A. Vitamin D deficiency: a factor in COVID-19, progression, severity and mortality? – An urgent call for research. MitoFit Preprint Arch. (2020). doi: 10.26124/mitofit:200001.
[19] Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. (2020) 32:1195–8. doi: 10.1007/s40520-020-01570-8.
[20] Bäcker A. Slower COVID-19 Morbidity and Mortality Growth at Higher Solar Irradiance and Elevation. Rochester, NY: Social Science Research Network (2020). doi: 10.2139/ssrn.3604729.
[21] Laird E, Rhodes J, Kenny RA. Vitamin D and Inflammation – Potential Implications for Severity of Covid-19. Ir Med J. (2020) 113:81.
[22] Davies G, Garami AR, Byers JC. Evidence supports a causal model for vitamin D in COVID-19 outcomes. medRxiv. (2020) 2020.05.01.20087965. doi: 10.1101/2020.05.01.20087965.
[23] Muscogiuri G, Pugliese G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Obesity: the “Achilles heel” for COVID-19? Metabolism. (2020). doi: 10.1016/j.metabol.2020.154251. [Epub ahead of print].
[24] Lai CC, Wang CY, Wang YH, Hsueh SC, Ko WC and Hsueh PR: Global epidemiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19): Disease incidence, daily cumulative index, mortality, and their association with country healthcare resources and economic status. Int J Antimicrob Agents. 55:1059462020.
[25] Goumenou M, Sarigiannis D, Tsatsakis A, Anesti O, Docea AO, Petrakis D, Tsoukalas D, Kostoff R, Rakitskii V, Spandidos DA, et al: COVID-19 in Northern Italy: An integrative overview of factors possibly influencing the sharp increase of the outbreak (Review). Mol Med Rep. 22:20–32. 2020.
[26] Stopsack KH, Mucci LA, Antonarakis ES, Nelson PS and Kantoff PW: TMPRSS2 and COVID-19: Serendipity or Opportunity for Intervention? Cancer Discov. 10:779–782. 2020.
[27] Tsatsakis A, Petrakis D, Nikolouzakis TK, Docea AO, Calina D, Vinceti M, Goumenou M, Kostoff RN, Mamoulakis C, Aschner M, et al: COVID-19, an opportunity to reevaluate the correlation between long-term effects of anthropogenic pollutants on viral epidemic/pandemic events and prevalence. Food Chem Toxicol. 141:1114182020.
[28] Pareek M, Bangash MN, Pareek N, Pan D, Sze S, Minhas JS, Hanif W and Khunti K: Ethnicity and COVID-19: An urgent public health research priority. Lancet. 395:1421–1422. 2020.
[29] Ali N: Role of vitamin D in preventing of COVID-19 infection, progression and severity. J Infect Public Health. 13:1373–1380. 2020.
[30] Darling AL, Ahmadi KR, Ward KA, Harvey NC, Alves AC, Dunn-Waters DK, Lanham-New SA, Cooper C and Blackbourn DJ: Vitamin D status, body mass index, ethnicity and COVID-19: Initial analysis of the first-reported UK Biobank COVID-19 positive cases 580 compared with negative controls 723. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.29.20084277urisimplehttps://doi.org/10.1101/2020.04.29.20084277.
[31] Patel P, Hiam L, Sowemimo A, Devakumar D and McKee M: Ethnicity and covid-19. BMJ. 369:m22822020. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI.
[32] Arboleda JF, Urcuqui-Inchima S and Vitamin D: Vitamin D Supplementation: A Potential Approach for Coronavirus/COVID-19 Therapeutics? Front Immunol. 11:15232020.
[33] Martineau AR and Forouhi NG: Vitamin D for COVID-19: A case to answer? Lancet Diabetes Endocrinol. 8:735–736. 2020.
[34] Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL and Bhattoa HP: Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients. 12:9882020.
[35] Mok CK, Ng YL, Ahidjo BA, Lee RC, Loe MW, Liu J, Tan KS, Kaur P, Chng WJ, Wong JE, et al: Calcitriol, the active form of vitamin D, is a promising candidate for COVID-19 prophylaxis. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.06.21.162396urisimplehttps://doi.org/10.1101/2020.06.21.162396.
[36] Trinity College Dublin. Vitamin D determines severity in COVID-19 so government advice needs to change. EurekAlert! Available online at: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/tcd-vdd051220.php (accessed May 14, 2020).
[37] Garg M, Al-Ani A, Mitchell H, Hendy P, Christensen B. Editorial: low population mortality from COVID-19 in countries south of latitude 35 degrees North - supports vitamin D as a factor determining severity. Authors' reply. Aliment Pharmacol Ther. (2020) 51:1438–9. doi: 10.1111/apt.15796.
[38] Lee J, van Hecke O, Roberts N. Vitamin D: A rapid review of the evidence for treatment or prevention in COVID-19. CEBM. Available online at: https://www.cebm.net/covid-19/vitamin-d-a-rapid-review-of-the-evidence-for-treatment-or-prevention-in-covid-19/ (accessed May 4, 2020).
[39] Should People Take Vitamin D to Ward off the New Coronavirus? Available online at: https://www.medicalnewstoday.com/articles/should-people-take-vitamin-d-to-ward-off-the-new-coronavirus (accessed May 8, 2020).
[40] McRae M. COVID-19 deaths are being linked to vitamin D deficiency. Here's what that means. ScienceAlert. Available online at: https://www.sciencealert.com/covid-deaths-are-being-linked-with-vitamin-d-deficiency-here-s-what-that-means (accessed May 8, 2020).
[41] Lee BY. Can vitamin D help with Covid-19 coronavirus? Here is the science. Forbes. Available online at: https://www.forbes.com/sites/brucelee/2020/05/17/can-vitamin-d-help-with-covid-19-coronavirus-here-is-the-science/ (accessed May 19, 2020).
[42] Can Vitamin D Prevent COVID-19? Health Essentials from Cleveland Clinic (2020). Available online at: https://health.clevelandclinic.org/can-vitamin-d-prevent-covid-19/ (accessed May 19, 2020).
[43] Barron A, Patel N. Vitamin D: A Rapid Review of the Evidence for Treatment or Prevention of COVID-19 in Adults (Excluding Pregnant & Breastfeeding Women). London: NIH (2020). Available online at: https://www.ncl-mon.nhs.uk/faq/guidelines/.
[44] Auwaerter PG. UPDATE 5/20/2020 - COVID-19: Keeping Up with a Moving Target. Johns Hopkins: DKBMed (2020). Available at: https://www.youtube.com/watch?v=LaAQ8rX4x9g (accessed May 24, 2020).
[45] Wan DM. In Conversation – Nobel Laureate Prof. Peter Doherty. SR Vol57(06) (2020). Available online at: http://nopr.niscair.res.in/handle/123456789/54393 (accessed May 28, 2020).
[46] Rabbitt L, Slattery E. Vitamin D and Covid-19 – A note of caution. Ir Med J. (2020) 113:82.
[47] Tom Frieden MD. Former CDC Chief Dr. Tom Frieden: Coronavirus infection risk may be reduced by Vitamin D. Fox News (2020). Available online at: https://www.foxnews.com/opinion/former-cdc-chief-tom-frieden-coronavirus-risk-may-be-reduced-with-vitamin-d (accessed May 8, 2020).
[48] Manson JE. Does Vitamin D Protect Against COVID-19? Medscape (2020). Available online at: http://www.medscape.com/viewarticle/930152 (accessed May 12, 2020).
[49] Doheny K. More Vitamin D, Lower Risk of Severe COVID-19? WebMD. Available online at: https://www.webmd.com/lung/news/20200518/more-vitamin-d-lower-risk-of-severe-covid-19 (accessed May 19, 2020).
[50] British Dietetic Association. COVID-19 / Coronavirus - Advice for the General Public (2020). Available online at: https://www.bda.uk.com/resource/covid-19-corona-virus-advice-for-the-general-public.html (accessed May 19, 2020).
[51] McCall B. Vitamin D: A Low-Hanging Fruit in COVID-19? Medscape. Available online at: http://www.medscape.com/viewarticle/930660 (accessed June 15, 2020).
[52] Mitchell F. Vitamin-D and COVID-19: do deficient risk a poorer outcome? Lancet Diabetes Endocrinol. (2020) 8:570. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30183-2
[53] Ghasemian R, Shamshirian A, Heydari K, Malekan M, Alizadeh-Navaei R, Ebrahimzadeh MA, et al. The role of vitamin D in the age of COVID-19: a systematic review and meta-analysis along with an ecological approach. medRxiv. (2020) 2020.06.05.20123554. doi: 10.1101/2020.06.05.20123554.
[54] Taheri S, Chagoury O, Tourette M, Skaroni I, Othman M, Bashir M, et al. Managing diabetes in Qatar during the COVID-19 pandemic. Lancet Diabetes Endocrinol. (2020) 8:473–4. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30154-6.
[55] Hribar CA, Cobbold PH, Church FC. Potential role of vitamin D in the Elderly to resist COVID-19 and to slow progression of Parkinson's disease. Brain Sci. (2020) 10:284. doi: 10.3390/brainsci10050284.
[56] Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J, Płudowski P, Jones G. Vitamin D toxicity–A clinical perspective. Front Endocrinol. (2018) 9:550. doi: 10.3389/fendo.2018.00550.
[57] Bakare TA, Soar JS. A cost-effective preventative approach to potentially save lives in the coronavirus pandemic, jointly using Vitamin D, Curcumin, and Vitamin C. IndiaRxiv Preprints (2020). Available online at: https://indiarxiv.org/cq8sa/ (accessed May 8, 2020).
[58] Meehan M, Penckofer S. The role of vitamin D in the aging adult. J Aging Gerontol. (2014) 2:60–71. doi: 10.12974/2309-6128.2014.02.02.1.
[59] Kimball SM, Mirhosseini N, Holick MF. Evaluation of vitamin D3 intakes up to 15,000 international units/day and serum 25-hydroxyvitamin D concentrations up to 300 nmol/L on calcium metabolism in a community setting. Dermatoendocrinol. (2017) 9:e1300213. doi: 10.1080/19381980.2017.1300213.
[60] Holick MF. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application. Ann Epidemiol. (2009) 19:73–8. doi: 10.1016/j.annepidem.2007.12.001.
[61] Lim K, Thadhani R, Lim K, Thadhani R. Vitamin D Toxicity. Braz J Nephrol. (2020) 42:238–44. doi: 10.1590/2175-8239-jbn-2019-0192.
[62] Spiller HA, Good TF, Spiller NE, Aleguas A. Vitamin D exposures reported to US poison centers 2000-2014: temporal trends and outcomes. Hum Exp Toxicol. (2016) 35:457–61. doi: 10.1177/0960327115595685.
[63] Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, Dubnov-Raz G, Esposito S, Ganmaa D, Ginde AA, et al: Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 356:i65832017.
[64] Jolliffe D, Camargo CA, Sluyter J, Aglipay M, Aloia J, Bergman P, Damsgaard C, Dubnov-Raz G, Esposito S, Ganmaa D, et al: Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.07.14.20152728urisimplehttps://doi.org/10.1101/2020.07.14.20152728.
[65] Azmi H, Najwa H and Ennaji MM: Vitamin D Immunomodulatory Role in Chronic and Acute Viral Diseases. Emerging and Reemerging Viral Pathogens. Academic Press; 489. pp. 5062020.
[66] Beard JA, Bearden A and Striker R: Vitamin D and the anti-viral state. J Clin Virol. 50:194–200. 2011. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI.
[67] Greiller CL and Martineau AR: Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients. 7:4240–4270. 2015.
[68] Abhimanyu and Coussens AK: The role of UV radiation and vitamin D in the seasonality and outcomes of infectious disease. Photochem Photobiol Sci. 16:314–338. 2017.
[69] Lang PO, Aspinall R and Vitamin D: Vitamin D status and the host resistance to infections: What it is currently (not) understood. Clin Ther. 39:930–945. 2017.
[70] Gruber-Bzura BM: Vitamin D and influenza-prevention or therapy? Int J Mol Sci. 19:24192018.
[71] Rondanelli M, Miccono A, Lamburghini S, Avanzato I, Riva A, Allegrini P, Faliva MA, Peroni G, Nichetti M and Perna S: Self-Care for Common Colds: The pivotal role of Vitamin D, Vitamin C, Zinc, and Echinacea in three main immune inter-active clusters (physical barriers, innate and adaptive immunity) involved during an episode of common colds-practical advice on dosages and on the time to take these nutrients/botanicals in order to prevent or treat common colds. Evid Based Complement Alternat Med. 2018:58130952018.
[72] Gombart AF, Pierre A and Maggini S: A review of micronutrients and the immune system-working in harmony to reduce the risk of infection. Nutrients. 12:2362020.
[73] Teymoori-Rad M, Shokri F, Salimi V and Marashi SM: The interplay between vitamin D and viral infections. Rev Med Virol. 29:e20322019.
[74] Shi YY, Liu TJ, Fu JH, Xu W, Wu LL, Hou AN and Xue XD: Vitamin D/VDR signaling attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury by maintaining the integrity of the pulmonary epithelial barrier. Mol Med Rep. 13:1186–1194. 2016.
[75] Aslan MT, Aslan IÖ, Özdemir Ö. Is vitamin D one of the key elements in COVID-19 days? J Nutr Health Aging. (2020). doi: 10.1007/s12603-020-1413-5.
[76] Wu D, Lewis ED, Pae M and Meydani SN: Nutritional modulation of immune function: analysis of evidence, mechanisms, and clinical relevance. Front Immunol. 9:31602019.
[77] Xu S, Chen YH, Tan ZX, Xie DD, Zhang C, Xia MZ, Wang H, Zhao H, Xu DX and Yu DX: Vitamin D3 pretreatment alleviates renal oxidative stress in lipopolysaccharide-induced acute kidney injury. J Steroid Biochem Mol Biol. 152:133–141. 2015.
[78] Shi Y, Liu T, Yao L, Xing Y, Zhao X, Fu J and Xue X: Chronic vitamin D deficiency induces lung fibrosis through activation of the renin-angiotensin system. Sci Rep. 7:33122017.
[79] Kong J, Zhu X, Shi Y, Liu T, Chen Y, Bhan I, Zhao Q, Thadhani R and Li YC: VDR attenuates acute lung injury by blocking Ang-2-Tie-2 pathway and renin-angiotensin system. Mol Endocrinol. 27:2116–2125. 2013.
[80] Hossein-nezhad A and Holick MF: Vitamin D for health: A global perspective. Mayo Clin Proc. 88:720–755. 2013.
[81] Wacker M and Holick MF: Sunlight and vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 5:51–108. 2013.
[82] Holick MF: Vitamin D: Extraskeletal health. Endocrinol Metab Clin North Am. 39:381–400. 2010.
[83] Nair R, Maseeh A: Vitamin D: The 'sunshine' vitamin. J Pharmacol Pharmacother. 3:118–126. 2012.
[84] Holick MF: The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord. 18:153–165. 2017.
[85] Melamed ML, Michos ED, Post W and Astor B: 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med. 168:1629–1637. 2008.
[86] Raharusun P, Priambada S, Budiarti C, Agung E, Budi C. Patterns of COVID-19 Mortality and Vitamin D: An Indonesian Study. Emerginnova (2020). Available online at: https://emerginnova.com/patterns-of-covid19-mortality-and-vitamin-d-an-indonesian-study/ (accessed May 20, 2020).
[87] Moozhipurath RK, Kraft L, Skiera B. Evidence of protective role of ultraviolet-B (UVB) radiation in reducing COVID-19 deaths. medRxiv. (2020) 2020.05.06.20093419. doi: 10.1101/2020.05.06.20093419.
[88] Braiman M. Latitude Dependence of the COVID-19 Mortality Rate—A Possible Relationship to Vitamin D Deficiency? Rochester, NY: Social Science Research Network (2020). doi: 10.2139/ssrn.3561958.
[89] Bäcker A, Mageswaran M. Double COVID-19 Confirmed Case Fatality Rate in Countries with High Elderly Female Vitamin D Deficiency Prevalence. Rochester, NY: Social Science Research Network (2020). doi: 10.2139/ssrn.3623662.
[90] Li AY, Hannah TC, Durbin JR, Dreher N, McAuley FM, Marayati NF, et al. Multivariate analysis of black race and environmental temperature on COVID-19 in the US. Am J Med Sci. (2020). doi: 10.1016/j.amjms.2020.06.015.
[91] Kohlmeier M. Avoidance of vitamin D deficiency to slow the COVID-19 pandemic. BMJ Nutr Prev Health. (2020) bmjnph-2020-000096. doi: 10.1136/bmjnph-2020-000096.
[92] Li Y, Li Q, Zhang N, Liu Z. Sunlight and vitamin D in the prevention of coronavirus disease (COVID-19) infection and mortality in the United States. Res Square (2020). doi: 10.21203/rs.3.rs-32499/v1.
[93] Marik PE, Kory P, Varon J. Does vitamin D status impact mortality from SARS-CoV-2 infection? Med Drug Discov. (2020) 6:100041. doi: 10.1016/j.medidd.2020.100041.
[94] Annweiler C, Cao Z, Sabatier J-M. Point of view: should COVID-19 patients be supplemented with vitamin D? Maturitas. (2020) 140:24–6. doi: 10.1016/j.maturitas.2020.06.003.
[95] Sun J-K, Zhang W-H, Zou L, Liu Y, Li J-J, Kan X-H, et al. Serum calcium as a biomarker of clinical severity and prognosis in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective cross-sectional study. Res Square. (2020). doi: 10.21203/rs.3.rs-17575/v1.
[96] D'Avolio A, Avataneo V, Manca A, Cusato J, De Nicolò A, Lucchini R, et al. 25-hydroxyvitamin D concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients. (2020) 12:1359. doi: 10.3390/nu12051359.
[97] Panarese A, Shahini E. Letter: Covid-19, and vitamin D. Aliment Pharmacol Ther. (2020) 51:993–5. doi: 10.1111/apt.15752.
[98] Singh S, Kaur R, Singh RK. Revisiting the role of vitamin D levels in the prevention of COVID-19 infection and mortality in European countries post infections peak. Res Square. (2020) doi: 10.21203/rs.3.rs-32484/v1.
[99] Notari A, Torrieri G. COVID-19 transmission risk factors. arXiv preprint arXiv:200503651 (2020).
[100] Bäcker A. Non-black Hispanic/Latinos Spend More Time Outdoors and Have Lower COVID-19 Morbidity Than Non-Hispanic/Latinos. Rochester, NY: Social Science Research Network (2020). doi: 10.2139/ssrn.3575217.
[101] Li M, Zhang Z, Cao W, Liu Y, Du B, Chen C, et al. Identifying novel factors associated with COVID-19 transmission and fatality using the machine learning approach. medRxiv. (2020) 2020.06.10.20127472. doi: 10.1101/2020.06.10.20127472.
[102] Alipio MM. Do latitude and ozone concentration predict Covid-2019 cases in 34 countries? medRxiv. (2020) 2020.04.09.20060202. doi: 10.1101/2020.04.09.20060202.
[103] Skutsch M, Dobler C, McCall MBB, Ghilardi A, Salinas-Melgoza MA, McCall MK, et al. The association of UV with rates of COVID-19 transmission and deaths in Mexico: the possible mediating role of vitamin D. medRxiv. (2020) 2020.05.25.20112805. doi: 10.1101/2020.05.25.20112805.
[104] Fasano A, Cereda E, Barichella M, Cassani E, Ferri V, Zecchinelli AL, et al. COVID-19 in Parkinson's disease patients living in Lombardy, Italy. Mov Disord. (2020) 35:1089–93. doi: 10.1002/mds.28176.
[105] De Smet D, De Smet K, Herroelen P, Gryspeerdt S, Martens GA. Vitamin D deficiency as risk factor for severe COVID-19: a convergence of two pandemics. medRxiv. (2020) 2020.05.01.20079376. doi: 10.1101/2020.05.01.20079376.
[106] Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D deficiency and treatment with COVID-19 incidence. medRxiv. (2020) 2020.05.08.20095893. doi: 10.1101/2020.05.08.20095893.
[107] Alipio M. Vitamin D Supplementation Could Possibly Improve Clinical Outcomes of Patients Infected with Coronavirus-2019 (COVID-2019). Rochester, NY: Social Science Research Network (2020). doi: 10.2139/ssrn.3571484.
[108] Glicio EJ. Vitamin D Level of Mild and Severe Elderly Cases of COVID-19: A Preliminary Report. Rochester, NY: Social Science Research Network (2020). Available online at: https://papers.ssrn.com/abstract=3593258 (accessed May 20, 2020).
[109] Lau FH, Majumder R, Torabi R, Saeg F, Hoffman R, Cirillo JD, et al. Vitamin D Insufficiency is Prevalent in Severe COVID-19. medRxiv. (2020) 2020.04.24.20075838. doi: 10.1101/2020.04.24.20075838.
[110] Faul JL, Kerley C, Love B, O-Nell E, Cody C, Tormey W, et al. Vitamin D deficiency and ARDS after SARS-CoV-2 infection. Ir Med J. (2020) 113:84.
[111] Tan CW, Ho LP, Kalimuddin S, Cherng BPZ, Teh YE, Thien SY, et al. A cohort study to evaluate the effect of combination Vitamin D, Magnesium and Vitamin B12 (DMB) on progression to severe outcome in older COVID-19 patients. medRxiv. (2020) 2020.06.01.20112334. doi: 10.1101/2020.06.01.20112334.
[112] Entrenas Castillo, M., Entrenas Costa, L. M., Vaquero Barrios, J. M., Alcalá Díaz, J. F., López Miranda, J., Bouillon, R., & Quesada Gomez, J. M. (2020). "Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study". The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 203, 105751. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751.
[113] Over 200 Scientists & Doctors Call For Increased Vitamin D Use To Combat COVID-19. https://vitamind4all.org/letter.html?fbclid=IwAR3amw-oInjGXpjHkVsQ6ciPJbV17tiwV2A3WOZHAbmLxy-oTNXU2kXfZOU
[114] COVID-19: Ποια φάρμακα έλαβε ο Αμερικανός πρόεδρος Ντόναλντ Τραμπ; http://pathologia.eu/koronaios/covid-19-poia-farmaka-elabe-o-amerikanos-proedros-donald-trump/

Κωστής Ανετάκης

ΔΙΚΤΥΟ ΔΙΑΛΟΓΟΥ, ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ